La serie, ambientata quattrocento anni nel futuro a bordo dell’astronave USS Orville, ha come protagonista MacFarlane nei panni del capitano Ed Mercer, che si ritrova al comando di un equipaggio di cui fa parte anche la sua ex-moglie, interpretata da Adrianne Palicki. Fanno parte del cast principale anche Penny Johnson Jerald, Scott Grimes, Peter Macon, Halston Sage, J. Lee e Mark Jackson.

Personaggi e interpreti
Ed Mercer, interpretato da Seth MacFarlane: capitano della USS Orville.
Kelly Grayson, interpretata da Adrianne Palicki: primo ufficiale della Orville ed ex-moglie di Ed.
Claire Finn, interpretata da Penny Johnson Jerald: medico di bordo della Orville.
Gordon Malloy, interpretato da Scott Grimes: timoniere della Orville e miglior amico di Ed.
Bortus, interpretato da Peter Macon: un membro dell’equipaggio.
Alara Kitan, interpretata da Halston Sage: ufficiale alla sicurezza con poca esperienza.
John Lamarr, interpretato da J. Lee: navigatore di bordo.
Isaac, interpretato da Mark Jackson: una forma di vita artificiale che crede che le forme di vita biologiche siano inferiori.
Klyden, interpretato da Chad Coleman
Yaphit, doppiato da Norm MacDonald: una creatura gelatinosa.
Steve Newton, Larry Joe Campbell
Ammiraglio Halsey, interpretato da Victor Garber
Dr. Aronov, interpretato da Brian George
Rachael MacFarlane dà voce in originale al computer della Orville.

Guest stars
Pria Lavesque, interpretata da Charlize Theron
Jeannie Mercer, interpretata da Holland Taylor
Ben Mercer, interpretato da Jeffrey Tambor
Hamelac, interpretato da Robert Knepper